全国首个针对肝癌的iNKT细胞产品获准临床

2023年11月21日，北京基因启明生物科技有限公司（以下简称“基因启明”）细胞治疗产品“GKL-006注射液”的新药临床试验（IND）申请获得药品审评中心（CDE）许可，即将开启治疗不可切除的原发性肝细胞癌的I/II期临床研究。“GKL-006注射液”作为我国首个进入注册性临床阶段的iNKT细胞治疗产品，正为我国肿瘤免疫疗法的探索之路开辟新的方向。

我国不可切除肝癌占比高，生存预后差，免疫治疗成为重要的治疗策略

原发性肝癌，是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因。据国家癌症中心（NCCR）统计显示，2022年肝癌新发病例和死亡人数分别达到44.2万和39.0万。我国肝癌的高危人群主要包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、长期酗酒导致的酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化人群。尽管近年来随着HBV疫苗的普及以及抗病毒治疗的应用，由病毒驱动的肝癌发病率有所下降，但是酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等导致的肝癌发病率呈现上升趋势。 按病理学分类，原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）。我国肝癌以HCC为主，占比75%-85%¹。据沙利文分析，从2018年到2022年，中国HCC患者人数从56.2万增加到77.5万，复合年增长率为8.4%。预计到2026年，中国HCC患者人数将达到101.7万，到2030年将达到128.9万。

图1：中国HCC患病人数，2018-2030E

来源：沙利文分析我国肝癌患者生存预后差，整体5年生存率仅为14.1% ²。由于肝癌起病隐匿，晚期肝癌占比高，首次诊断时70%及以上的患者已处于中晚期，失去了外科根治性治疗的机会，且肝癌术后复发率较高，复发后大多数失去再次手术治疗机会³。当前，研究人员正积极开发系统抗肿瘤疗法，并取得了良好的进展。基于肿瘤免疫理论，研究人员摸索出了主要的免疫疗法类型：免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗、过继免疫细胞治疗和肿瘤疫苗治疗等。随着对肝癌免疫逃逸机制的深入了解以及更多临床研究的开展，免疫治疗不断打开肝癌的治疗思路。手术切除是当前患者获得长期生存的重要手段，但我国肝癌患者的手术切除率低，存在大量无法从根治性治疗中获益的患者群体。在肝癌的转化治疗中，免疫治疗可以改善患者相关临床指标，为初始不可手术的肝癌患者提供了手术根治的机会，提高患者的生存获益。此外，我国肝癌患者的术后复发率高，行根治性切除后的5年复发率高达40-70%⁴。在肝癌患者的术后辅助治疗中，免疫治疗可以清除手术残留微小病灶和肝癌细胞，从而降低术后复发率。免疫治疗进一步拓展至围手术期领域的临床探索也正积极开展，针对技术上可行外科手术切除但具有高危复发风险的肝癌患者，术前行免疫治疗以达到缩小肿瘤、减少潜在的微转移灶、增加手术切缘的效果，从而提高手术成功率，降低术后复发风险。

iNKT细胞疗法有望为肝癌患者带来更优的免疫治疗方案

不断创新优化的免疫疗法积极改善了肝癌的治疗现状，恒定自然杀伤T（iNKT）细胞免疫疗法作为一种过继细胞疗法，使肝癌治愈成为了可能。iNKT细胞具有独特的细胞学特性表型和功能，其在胸腺中发育，聚集在肝脏中，随后分布在脾、骨髓、淋巴结、皮肤粘膜和外周血等其他部位^5, 6。iNKT细胞数量稀少、来源有限，在外周血中约占循环T细胞0.01-0.1%⁷。由于共同表达T细胞和NK细胞的典型表面受体，不仅是先天性免疫的组成细胞，同时也是适应性免疫应答的参与者和调节者，因而发挥着多种抗肿瘤效应⁸。新一代的iNKT细胞疗法在免疫系统中的生物学意义逐渐清晰明朗，相关研究表明其具有治疗有效、人群普适、适应症广泛、异体治疗可行性高的潜在优势。

在肝癌领域，iNKT细胞发挥多重抗肿瘤机制。iNKT细胞可以通过逆转免疫抑制性的微环境中NK细胞及CD8+T淋巴细胞活性，间接杀伤MHC阴性或者阳性的肿瘤细胞，增强体内的抗肿瘤活性^9,10。除了逆转NK及CD8+T淋巴细胞活性外，在免疫抑制性的肿瘤微环境中，iNKT细胞还可以减弱髓源性抑制细胞（MDSC）对T淋巴细胞的抑制程度¹¹，促使MDSC表型发生改变，可能增加抗原递呈细胞的作用，达到抗肿瘤效果¹²。此外，动物实验中证明Vα14 NKT细胞能够通过CD1d依赖方式识别并杀伤肿瘤相关巨噬细胞。iNKT细胞改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，增加机体抗肿瘤活性，有望安全有效地抑制肝癌的恶化、复发及转移，满足肝癌领域的治疗需求。

关于基因启明

基因启明成立于2015年，专注于开发实体瘤领域的iNKT细胞系列产品管线，目前正在研发针对肝癌、肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的免疫细胞产品和治疗方法。自成立以来，公司逐步搭建细胞基础研究与培养工艺平台，现已拥有完整的iNKT细胞基础研究平台、超规模扩增的细胞培养工艺。围绕着iNKT细胞疗法的细胞制备过程、细胞工程方法等关键性核心技术，公司目前获得中国发明专利5项、美国专利2项以及日本专利2项。2017至2020年，公司积极开展在国家卫健委备案的治疗中晚期肝癌的临床研究项目，已在北京佑安医院、中国科学院肿瘤医院、地坛医院、世纪坛医院顺利完成相关课题研究。2022年，公司获批北京市科委CAR-iNKT治疗肝癌临床前研究课题。凭借优异的研发能力以及在免疫细胞药物开发领域的创新与突破，公司先后被认证为国家高新技术企业、中关村高新技术企业、专精特新企业、科技型中小企业以及中关村生物医药基地细胞产业重点企业。

关于基因启明的研发管线

基因启明以iNKT细胞为基础，开发一系列治疗各类实体瘤的产品管线。无论从在研产品的临床进展或技术矩阵，在全球均处于研发的领先位置。据公开信息披露，公司核心在研管线有4个，其中，已获批注册性临床的 “GKL-006注射液”是一款iNKT细胞疗法产品，正开启针对不可切除的原发性肝细胞癌的I/II期临床研究，更广泛的适应症领域正在临床前开发中，包括胃癌、胰腺癌以及炎症。其他管线，包括同种异体iNKT细胞、CAR-iNKT细胞（iNKT细胞嵌合抗原受体修饰）、iPSCs-iNKT细胞正处于临床前研究阶段。

表1：基因启明核心在研产品管线

来源：公开信息，沙利文分析

总结

基因启明旗下的GKL-006注射液临床获批，是我国首个iNKT细胞治疗领域迈入注册性临床阶段的产品，iNKT细胞疗法或将为实体瘤患者提供更为疗效优异的治疗选择，从而改善以往患者生存期短的治疗困境，提升我国肝癌的总体生存水平。期待更多研发企业积极开展相关研究项目，拓展iNKT细胞疗法的应用前景。

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